2003-2005

Pada permulaan kerjaya profesionalnya, Djokovic sering beraksi dalam kejohanan Futures dan Challenger, menang tiga daripada setiap jenis itu.

2006

Beliau menyertai Piala Hopman 2006 dengan pemain seperjuangan dari Serbia Ana Ivanović, secara gandingan yang nyaris-nyaris terkeluar daripada peringkat akhir.

Pada Mei 2006, banyak laporan yang diutarakan oleh media British tentang ibu Djokovic iaitu Dijana menghubungi Persekutuan Tenis Padang Britain mengenai penyertaan anaknya dalam kedudukan tenis British dan berkemungkinan mereka sekeluarga akan berpindah dari Serbia untuk tinggal di Britain.[5] Walaupun begitu, semua desas-desus itu tidak menjejaskan langsung permainan Djokovic. Beliau memulakan musim 2006 pada ranking ke-78, tetapi setelah prestasi cemerlang beliau dalam melayakkan diri ke suku akhir Terbuka Perancis dan perlawanan pusingan keempat bagi Wimbledon, telah mengangkat diri beliau berada dalam lingkungan 40 terbaik.

Tiga minggu selepas Wimbledon, beliau memenangi gelaran dalam Terbuka Belanda di Amersfoort tanpa kekalahan mana-mana set, menentang Nicolás Massú pada peringkat akhir. Djokovic menang gelaran kedua kariernya dalam Open de Moselle di Metz, dan dengan kejuaraan itu beliau telah beranjak ke 20 terbaik yang merupakan kali pertama dalam kariernya sendiri.

Pada Terbuka A.S, Djokovic tumpas di pusingan ketiga kepada bekas pemain No. 1 dunia Lleyton Hewitt 6–3, 6–1, 6–2.

2007

Djokovic memulakan tahun itu dengan kemenangan di Adelaide, menumpaskan pemain Australia Chris Guccione pada perlawanan akhir. Pada Terbuka Australia, beliau tewas di pusingan keempat setelah bertemu dengan juara bertahan Roger Federer dalam 'straight sets'.

Aksi beliau dalam acara Masters Series di Indian Wells, California dan Key Biscayne, Florida, selaku naib juara dan juara masing-masing kejohanan, membolehkan beliau berada dalam sepuluh terbaik. Djokovic kalah dalam peringkat akhir Indian Wells kepada Rafael Nadal tetapi menumpaskan Nadal dalam kejohanan Key Biscayne sebelum menentang Guillermo Cañas dalam perlawanan akhir.

Beliau kemudian beraksi pada Masters Series Terbuka Monte Carlo yang mana beliau ditentang oleh David Ferrer pada pusingan ketiga dalam 'straight sets'. Pada Terbuka Estoril, Djokovic menentang pemain Perancis Richard Gasquet pada perlawanan akhir. Beliau layak ke suku akhir dalam kedua-dua kejohanan iaitu Internazionali d'Italia di Rome dan Masters Series Hamburg tetapi tewas kepada Carlos Moyà dan Nadal, masing-masing.

Pada Terbuka Perancis, Djokovic mencapai peringkat separuh akhir Grand Slam buat pertama kalinya, tetapi tewas kepada juara bertahan Nadal.

Semasa Wimbledon, Djokovic menang pertarungan suku akhir selama lima jam ke atas Marcos Baghdatis 7–6(4), 7–6(9), 6–7(3), 4–6, 7–5. Pada perlawanan separuh akhir, beliau terpaksa menarik diri untuk menentang Nadal disebabkan kecederaan belakang dan masalah kaki. Beliau menjadi pemain pertama yang menarik diri dalam perlawanan separuh akhir di Wimbledon.

Djokovic kemudian menang Masters Series Piala Rogers di Montreal. Beliau menentang pemain No. 3 dunia Andy Roddick di suku akhir, No. 2 Nadal di separuh akhir, dan No. 1 dunia di akhir. Ini merupakan kali pertama pemain menentang pemain tiga terbaik berturut-turut dalam suatu kejohanan selepas Boris Becker pada 1994 serta Djokovic juga merupakan pemain kedua, selepas Tomáš Berdych, yang menentang kedua-dua pemain iaitu Federer dan Nadal selepas mereka menjadi pemain dua terbaik di dunia. Selepas kejohanan ini, Björn Borg menyatakan bahawa Djokovic "is definitely a contender to win a Grand Slam (tournament)."[6] Walaupun demikian, minggu berikutnya dalam kejohanan Western & Southern Financial Group Masters di Cincinnati, Ohio, Djokovic tewas mudah dalam pusingan kedua kepada Carlos Moyà menerusi 'straight sets'.

Selepas bebas daripada kecederaan kecil, Djokovic menang gelaran kelimanya dalam tahun itu dalam BA-CA TennisTrophy di Vienna, menewaskan Stanislas Wawrinka pada perlawanan akhir. Kejohanan berikut Djokovic Mutua Madrileña Masters di Madrid, yang mana beliau tewas kepada David Nalbandian pada pusingan separuh akhir 6–4, 7–6(4).

Djokovic, kemudian memastikan beliau mengakhiri tahun itu sebagai pemain no.3 dunia dan buat kali pertama, beliau layak ke Piala Masters Tenis. Djokovic menjadi pemain pertama yang layak. Beliau juga merupakan pemain pertama yang terkeluar daripada saingan setelah tewas dalam tiga perlawanan round-robin menerusi 'straight sets'. Beliau tewas kepada Ferrer 6–4, 6–4; Gasquet 6–4, 6–2;, dan Nadal 6–4, 6–4.

2008

Đoković bermula dengan bermain Piala Hopman bersama dengan rakan seperjuangannya bergelar pemain no.3 dunia Jelena Janković. Beliau memenangi kesemua pertandingan 'round-robin'nya dan akhirnya pasukannya, layak ke pusingan akhir. Mereka kalah 2-1 kepada pasukan Amerika yang terdiri daripada Serena Williams dan Mardy Fish.

Pada Terbuka Australia 2008, Djokovic layak ke pusingan akhir kejohanan tanpa kekalahan sebarang set. Beliau menumpaskan pemain pilihan teratas dan juara bertahan Roger Federer dalam separuh akhir 7–5, 6–3, 7–6(5). Djokovic menjadi pemain pertama yang mengalahkan Federer menerusi straight set dalam kejohanan Grand Slam selepas Gustavo Kuerten pada Terbuka Perancis 2004 berbuat demikian. Djokovic kemudian menewaskan pemain bukan pilihan dari Perancis Jo-Wilfried Tsonga pada perlawanan akhir yang mendapatkan gelaran perseorangan Grand Slam yang pertama bagi Serbia dan dirinya sendiri. Pada umur 20 tahun dan 250 hari, beliau menjadi pemain paling muda yang memenangi gelaran perseorangan Terbuka Australia selepas Stefan Edberg pada 1985.[7] Ini menjadikan beliau memperoleh hadiah wang tunai kariernya sebanyak US$6 juta.